Terapia de Reposição Hormonal em Homens

O uso de Androgênios é muito prevalente no mundo atual. Muito do uso é devido ao abuso de Androgênios entre atletas e fisiculturistas, aonde a venda ilegal de androgênios alcançou proporções epidêmicas. Androgênios têm sido prescrito para uma gama enorme de condições clínicas nestas últimas décadas. Apesar da prevalência do uso ilegal e legal de androgênios, o estudo dos efeitos e benefícios da Terapia de Reposição Hormonal (TRH) no homem está muito atrasado quando comparado com os estudos envolvendo o uso de estrógenos na TRH da mulher. Só agora começamos a entender o papel deste hormônio no processo de envelhecimento.

Das milhares de gerações que viveram neste planeta, só os homens das duas últimas gerações tiveram a chance de viver mais de 50 anos. De 1900 para cá a população mundial masculina com mais de 65anos aumentou em mais de 10 vezes. Testosterona foi o primeiro hormônio a ser descoberto. O Prêmio Nobel de Medicina foi conferido a dois pesquisadores pela síntese da Testosterona em 1930.

Fisiologia AndrogênIca Normal

O nível de Testosterona é muito baixo em meninos antes da puberdade. Na puberdade, a secreção pulsátil de GnRH leva a hipófise anterior a produzir LH e FSH. O LH induz as células de Leydig nos testículos a produzirem testosterona, que resulta no desenvolvimento dos caracteres sexuais secundários. À medida que os níveis de Testosterona e seus metabólitos aumentam na circulação, há um feedback negativo com a produção de GnRH no Hipotálamo e de LH e FSH na hipófise.

Níveis de testosterona intratesticular elevados é um pré-requisito absoluto para produção de esperma. Os níveis de testosterona nos túbulos seminíferos permanecem alto devido à proximidade das células de Leydig e também pela ligação nos túbulos da Proteína Ligadora de Androgênios (ABP). Esta ligação com ABP provavelmente evita flutuações dos níveis de Testosterona mantendo um reservatório de hormônios imediatamente disponível para suprir mudanças na produção. Apesar do hormônio Testosterona ser o único requisito absoluto para produção espermática, FSH tem um efeito potencializado nas células de Sertoli para espermatogênese normal. Um peptídeo, inibina, é liberado na circulação pelas células de Sertoli, e é responsável pelo feedback negativo do FSH na hipófise.

A Testosterona circulante está presente de várias maneiras. Testosterona pode estar presente como hormônio livre (sem ligação a proteínas), ou fracamente ligado à albumina, ou ainda ligado a Globulinas Ligadoras de Hormônios sexuais (SHBC). A testosterona ligada a SHBC não está disponível para atividade biológica. A testosterona livre ligada a ligada a albumina é denominada Testosterona biodisponível

A Testosterona é convertida a outros compostos importantes na circulação e tecidos periféricos. Dehidrotestosterona (DHT) é produzida pela redução da 5-a-reductase, que está presente no tecido genital, pele e próstata. DHT é responsável pelo crescimento prostático e por outros efeitos tróficos no tecido prostático. Estradiol é produzido pela esterificação de testosterona. A conversão de Testosterona para Estradiol pode estar aumentada em homens obesos e em homens com falência hepática. Níveis elevados de Estradiol podem fazer feedback no eixo hipotálamo-hipófise-gônadas diminuir a secreção e liberação de Testosterona. No adulto, Testosterona e DHT são necessárias para manter a libido, potência, forças musculares, distribuição de gordura, massa óssea, eritropoiese, crescimento prostático, crescimento do pelo masculino e espermatogênese.

Repercussões no Homem pelas mudanças dos níveis de Testosterona

Não há no homem uma sintomatologia rica como visto na peri-menopausa na mulher. Na mulher a menopausa é causada pela falência quase que completa dos ovários. No homem não existe falência completa dos testículos, e as mudanças hormonais ocorrem mais lentamente. Evidências laboratoriais podem ser detectadas pela diminuição dos níveis de Testosterona biodisponível, níveis elevados de LH e a resposta do LH ao GnRH.

Apesar dos níveis de Testosterona diminuírem com o passar da idade, ainda é questionável se e quanto das mudanças generalizadas do envelhecimento, como impotência, diminuição da libido, mudanças no SNC, são devidas a diminuição dos níveis circulantes de Androgênios. Como ainda não está bem estabelecido que estas mudanças são devidas a deficiências hormonais, um declínio nos níveis de testosterona circulante não pode ser tomado como um marco para a terapia de reposição hormonal, pois afinal, estas mudanças são também relacionadas à idade. Um exemplo é a disfunção erétil, aonde a única anormalidade que pode ser detectada é o nível baixo de Testosterona. A TRH nestes casos pode ser benéfica, mas na grande maioria dos pacientes pode ser identificado uma prevalência muito alta de insuficiência arterial peniana, disfunção tissular resultado de vazamento venoso, e problemas de neuropatia, e nenhum destes problemas não vai ser resolvido com Reposição Hormonal.

O Diagnóstico do Hipogonadismo

A Terapia Hormonal é de REPOSIÇÃO, portanto, o diagnóstico de hipogonadismo é condição essencial e necessária para inicia a terapia de reposição hormonal. Como já foi mencionado anteriormente, no homem, não há uma sintomatologia vasta como existe na mulher. O diagnóstico, como em toda patologia, deve ser feito após o seguinte roteiro: 1) História Clínica; 2) Exame Físico; e 3) Avaliação Laboratorial.

História ClínicaO que avaliar

Diminuição da Libido Diminuição do Tamanho dos Testículos Diminuição dos pêlos Axilares e Pubianos Instabilidade Vasomotora Diminuição da Força Muscular Diminuição da Capacidade de Concentração

Infertilidade Impotência Ginecomastia Diminuição da Energia Irritabilidade Depressão

Sendo que as diminuições da Libido e da Potência vão ser as queixas mais freqüentes.

Exame FísicoO que procurar

Quantidade e Distribuição dos Pelos Axilares, Pubianos e Faciais (barba). Ginecomastia. Tamanho e Firmeza dos Testículos. Os Testículos do indivíduo que já teve níveis normais de Testosterona são macios. O Volume normal deve girar entre 20-30 c3, ou 4.5x5.5 a 2.8x3.3cm nos maiores diâmetros. O tamanho do pênis raramente muda. Em repouso o pênis deve medir entre 10-17 cm, e o diâmetro > 3cm.

Avaliação Laboratorial O que Solicitar

Testosterona, se possível Testosterona Livre Gonadotrofinas (FSH e LH) Densitometria Óssea de Coluna Lombar e Fêmur Proximal

Benefícios em potencial com a Terapia de Reposição de Testosterona

Existem mudanças pertinentes a idade que não podem ser corrigidas com a Reposição Hormonal, mas vários são os benefícios desta terapia quando bem indicada.

1. Função Sexual. A libido é influenciada por vários fatores entre eles os níveis circulantes de Testosterona no homem. Evidências em animais de laboratório sugerem que testosterona tem, além do efeito sobre o Sistema Nervoso Central, efeito direto no tecido peniano. Óxido Nítrico é o principal mediador da ereção peniana e foi demonstrado que a síntese de óxido nítrico no tecido peniano é androgênio dependente. Portanto, além do efeito central da administração de Testosterona em indivíduos hipogonádicos, é possível que a produção deficiente de óxido nítrico no tecido peniano leve ao relaxamento inadequado do tecido muscular peniano e pobre qualidade de ereção, e a administração de testosterona corrija esta alteração periférica. Em homens com níveis de Testosterona Total e/ou Biodisponível baixos e tem dificuldades com a função erétil, a terapia com Testosterona pode ser tentada antes de ser tentado testes invasivos ou outras terapias. Quando a disfunção erétil se resolve com a administração de Testosterona, a investigação pode ser interrompida. No entanto, como mencionado acima, muitos homens idosos com impotência têm várias causas em potencial para levar a disfunção erétil, e a administração isolada de Testosterona não vai resolver o problema do paciente. Nestes casos o médico vai ter que usar de seu julgamento clínico para continuar ou não a terapia de reposição hormonal.

2. Composição corporal e força muscular. A reposição com esteróides androgênicos podem levar a mudanças benéficas na composição corporal. Administração de Testosterona pode levar a diminuir massa gordurosa, aumentar massa magra e aumentar força muscular. Doses suprafisiológicas de androgênios se mostraram efetivas em aumentar a força muscular, mas talvez as custas de complicações importantes.

3. Osteoporose. A massa óssea diminui com a idade, independente dos níveis de Testosterona. No entanto, o declínio deste hormônio pode acelerar a perda de massa óssea. Poucos estudos existem avaliando o efeito benéfico da Terapia de Reposição Androgênica sobre o ganho de massa óssea. Estudos em indivíduos que não tinham receptor para estrogênios ou deficiência de aromatase (que converte Testosterona em Estradiol) mostram que estrogênios é mais importante que androgênios na formação da massa óssea.

4. Sistema Nervoso Central. Há evidências de melhora da cognição espacial com a TRH, assim como da sensação de bem estar. Mas esta é uma área que ainda necessita muitos estudos.

A Terapia de Reposição Hormonal

Quando a terapia de reposição de testosterona é indicada, o princípio básico é simular a concentração normal de testosterona (350-1050 ng/dl) e seus metabólitos ativos, evitando níveis suprafisiológicos e seus possíveis efeitos colaterais, ou baixa concentração de androgênios.

1. Medicações de uso oral. Testosterona pura não pode ser dada via oral porque após a primeira passagem pelo fígado a quebra é substancial e pouco efeito androgênico será visto. Formas alquiladas de Testosterona são mais resistentes ao metabolismo hepático e podem exercer um efeito clínico quando administrada. As formas alquiladas são menos potentes que Testosterona em si, e a eficácia é comprometida pela absorção irregular e graus variados de degradação no fígado após a primeira passagem. Undecanoato de Testosterona é absorvido pelos linfáticos do intestino e não passa por estes problemas, mas por outro lado pela meia vida muito curta, o individuo pode vir a necessitar de 4 a 6 comprimidos/dia.

2. Medicações injetáveis. Esterificação de testosterona na posição 17 com ácido propiônico ou enantico prolonga a retenção e a duração da atividade da testosterona. Entre os vários ésteres disponíveis aqueles que têm meia vida adequada para uso clínico são o enantato de testosterona ou ciclopentilpropionato (Cipionato de Testosterona). Ésteres de Testosterona têm certas vantagens sobre os agentes injetáveis. Eles são resistentes a quebra hepática, e liberados lentamente na circulação, e são hidroxilados para testosterona mesmo. O efeito biológico destes ésteres pode ser idêntico o da Testosterona. A dosagem costumeira é de 100 mg/semana ou 200 mg a cada duas semanas. A administração de 300 mg a cada três semanas ou 400 mg a cada quatro semanas já foi tentado, mas vão existir períodos ce concentração circulante de testosterona muito elevados seguidos de períodos de níveis inadequadamente baixos.

3. Medicações em forma de Adesivos (patches). Existem várias apresentações, mas infelizmente nenhuma no mercado brasileiro. Testosderm® é um adesivo que deve ser usado na pela da bolsa escrotal e colocado pela manhã. Nesta localidade a absorção da pele é aumentada devido às propriedades da pele escrotal. Este adesivo pode ficar discretamente escondido. As desvantagens incluem a necessidade de depilar esta área, e a elevada atividade da enzima 5-a-reductase na região escrotal. propiciando elevação inadequada dos níveis de DHT. As apresentações do Testosderm® são de 4 e 6 mg. O pico plasmático ocorre entre 3 a 5 horas. Foi desenvolvido para aplicação em regiões não escrotal o Testoderm TTS®.

Androderm® é o adesivo que pode ser usado em qualquer área do corpo. Devido à espessura da pele e a relativa resistência da absorção da testosterona é necessário colocar "permeadores" junto com ao veículo destas drogas. No entanto, estes permeadores podem levar a irritação da pele. Um adesivo de 5 mg deve ser colocado em superfície plano da pele, fora dá área de articulações onde movimentos do corpo. Os adesivos são colocados a noite. Os sítios são rodados numa base semanas para não serem colocados nos mesmos lugares. A desvantagem deste adesivo é por ser colocado num local não muito discreto.

Ambos adesivos quando colocados no horário adequado do dia, causam um aumento dos níveis de Testosterona pela manha e diminuem para níveis normais baixos à noite. Portanto, a administração dos adesivos para imitar melhor as variações diárias de testosterona. Os adesivos ainda não são fabricados no Brasil.

4. Gel tópico. Absorção do gel, gel hidro-alcoólico 1% transdérmico, que se aplica uma vez ao dia, ocorre de maneira contínua. Provavelmente a pele age como um reservatório da substância. A dose aplicada é de 100 mg ao dia, e aproximadamente 10% da dose aplicada é absorvida. Esta forma de aplicação ainda não está disponível no Brasil.

Possíveis Efeitos Adversos da Reposição Hormonal no Homem

1. Hepatotoxidade. As formas alquiladas de Testosterona, que é a apresentação oral, podem levar a situação de toxidade hepática. Indivíduos em uso de testosterona, em qualquer apresentação, é prudente fazer avaliação da função hepática freqüente.

2. Retenção Hídrica. A TRH no homem pode levar a retenção hídrica, mas não há dados concretos de que mostram complicações clínicas pela retenção de água. Mas se recomenda cuidado em pacientes hipertensos ou em Insuficiência Cardíaca Congestiva. Ganho discreto de peso devido à retenção de água também já foi demonstrado.

3. Eritropoiese. Androgênios podem aumentar o hematócrito. Dois estudos mostraram aumento no hematócrito entre 3.6 a 7.0% em pacientes idosos recebendo suplementação de testosterona. Em geral, este aumento no hematócrito pode ser medido, mas não tem repercussão clínica. Muitos homens idosos são anêmicos, pelo hipogonadismo e/ou mudanças nutricionais antes da reposição de Testosterona, e este aumento no hematócrito vai se benéfico.

4. Apnéia do Sono. Este distúrbio do sono pode piorar em homens recebendo terapia com testosterona. Isto se deve provavelmente a mudanças nos tecidos em volta da faringe. Pacientes portadores de apnéia noturna devem ser tratados deste distúrbio antes de iniciar terapia com testosterona.

5. Mudanças em lipoproteínas plasmáticas. Esta área é muito controversa na terapia de reposição hormonal no homem. A diferença na incidência na doença aterosclerótica entre o homem e a mulher tem sido atribuída as diferenças hormonais. Os níveis de HDL começam a baixar no homem coincidindo com o aumento de Testosterona na puberdade, que é uma importante evidência. No entanto, uma revisão extensa de estudos não conseguiu achar uma relação entre HDL e os níveis de Testosterona circulante. Na verdade, a maioria das evidências mostra que os níveis de Testosterona são diretamente proporcionais aos níveis de HDL e presumivelmente menor risco cardiovascular. Estes dados têm sido interpretados pela comunidade médica como indicativo que reposição de Testo vai levar a efeitos positivos nos níveis de HDL. No entanto, quando se olha detalhadamente aos vários estudos de TRH em homens que são hipogonádicos uma mistura de resultados aparece. A administração de derivados de Testosterona alquilada causa uma redução substancial nos níveis de HDL. Dados como este recomendam cuidados com a administração destes compostos. Quando testosterona é administrada em doses de 100 mg a cada semana não há mudanças nos lípides, mas se é administrado 200 mg a cada duas semanas há um declínio significante do HDL. Não existem ainda estudos a longo prazo com o uso de adesivos.

6. Mudanças prostáticas. É claro que sem a presença de androgênios a patologia prostática não desenvolve. Câncer de próstata e hiperplasia benigna da próstata nunca se desenvolve em eunucos. A próstata aumenta em tamanho durante a TRH em homens idosos. Portanto, prostatismo sintomático pode se tornar pior com a TRH, e se faz necessário. Não existe associação clara entre a presença de câncer de próstata e TRH com testosterona, o que pode ocorrer é que Testosterona pode acelerar um câncer presente ou oculto durante terapia.

7. Infertilidade. A administração de esteróides sexuais suprime o eixo Hipotalâmico-Hipófise-Gonadal, resultando na supressão da espermatogênese. Em muitos casos este procedimento vai levar a azoospermia completa. Na verdade, estudos multicêntricos demonstraram que a administração de testosterona é efetiva como contraceptivo.

Monitorando o paciente em Terapia de Reposição Androgênica

Como exposto nos parágrafos anterios, os efeitos adversos destas drogas são ainda pouco conhecidos e, por iso, se faz necessário monitorar a longo prazo os efeitos da Reposição Hormonal. O protocolo sugerido, mas que pode ser modificado para cada paciente é o seguinte:

Antes do tratamento

História Clínica e Exame Físico são indispensáveis, dando atenção especial à pressão arterial e exame retal.

Exames laboratoriais:

Perfil Lipídeo Hematócrito PSA e funções hepáticas

Estes são os exames que devem ser feitos além dos exames necessários para o diagnóstico de hipogonadismo.

Com 3 meses de tratamento e depois a cada 6 meses

Testosterona, se possível Testosterona Livre Gonadotrofinas (FSH e LH) Densitometria Óssea de Coluna Lombar e Fêmur Proximal

Exames laboratoriais acima descritos mais a dosagem de Testosterona

Conclusão: A Testosterona foi o primeiro hormônio a ser isolado e sintetizado, no entanto, até hoje pouco se conhece de sua fisiologia, e estamos começando a entender as vantagens da Terapia de Reposição Androgênica. A reposição, quando bem indicada, poderá trazer inúmeros benefícios para os pacientes hipogonádicos.